天然痘の発源地はインドであるとも、アフリカとも言われるが、はっきりしない。恐らく最初は他の動物の病気であったものが、何らかの原因でヒトへの感染性・特異性を獲得したものであろう。最も古い天然痘の記録は紀元前1350年のヒッタイトとエジプトの戦争の頃であるが、実際には、人間が農耕を始めて集団で定住生活に入った紀元前8000年頃には既に存在した可能性がある。天然痘で死亡したと確認されている最古の例は、紀元前1100年代に没したエジプト王朝のラムセス5世であり、そのミイラには天然痘の痘痕が認められた。
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紀元前430年の「アテナイの疫病」は「アテナイのペスト」とも呼ばれたが、記録に残された症状から天然痘であったと考えられる（他に、麻疹、発疹チフス、あるいはこれらの同時流行とする説もある）。165年から15年間ローマ帝国を襲った「アントニウスの疫病（アントニウスのペスト）」も天然痘とされ、少なくとも350万人が死亡した。その後、12世紀に十字軍の遠征によって持ち込まれて以来、流行を繰り返しながら次第に定着し、ほとんどの人が罹患するようになる。ルネサンス期以降肖像画が盛んに描かれるようになったが、天然痘の瘢痕を描かないのは暗黙の了解事項であった。
コロンブス到来以降、ヨーロッパ人の殖民とともに天然痘もアメリカ州に侵入し、アメリカ先住民に激甚な被害をもたらした。白人だけでなく、奴隷として移入されたアフリカ黒人も感染源となった。旧大陸では久しく流行状態が続いており、住民にある程度抵抗力ができて、症状や死亡率は軽減していたが、アメリカ先住民は天然痘とは無縁であったため全く抵抗力がなく、所によっては死亡率が9割にも及び、全滅した部族もあった。他にも麻疹や流行性耳下腺炎（おたふく風邪）などがヨーロッパからアメリカに入ったが、天然痘の被害は最大のものであり、ヨーロッパ人のアメリカ大陸征服を助ける結果となった。
北アメリカでは白人によって故意に天然痘が先住民に広められた例もある。フレンチ・インディアン戦争では、イギリス軍が天然痘患者が使用し汚染された毛布等の物品を先住民に贈って発病させ、殲滅した。